肝豆状核变性的发病机制及其诊治进展

肝豆状核变性的发病机制及其诊治进展：

肝豆状核变性亦称Wilson病，世界范围发病率约为3／10万，致病基因携带者约1／90，好发于10-20岁。该病是一种常染色体隐性遗传性铜代谢疾病，由Wilson在1912年首次报告而得名。该病为系统性疾病，可累及神经系统、肝脏、肾脏、骨骼和血液系统等，其中又以基底节和肝脏受累最为严重。如能早期诊断和及时正确治疗，就可以阻止甚至逆转该病的临床进展，但该病常常容易被临床医师误诊。我院拥有全世界几乎最多的HLD患者，我们通过对各种不同临床表现的HLD患者进行观察总结，力求总结目前HLD的研究进展（医学网搜集整理）。

HLD的病因和发病机制：

目前该病的致病基因已明确定位于13q14.3的ATP7B基因，该基因的结构和功能也已被阐明，该基因全长约80Kb，含21个外显子及20个内含子。ATP7B基因主要在肝脏表达，参与铜的跨膜转运，其作用是在肝细胞内将由肠道吸收入血的铜转运到高尔基体内，与血浆蛋白结合形成铜蓝蛋白，并将体内多余的铜通过胆汁排出体外。目前ATP7B已发现超过500种基因突变，均位于ATP酶功能区。有报道提示不同的基因突变能预测临床表型。

目前认为铜蓝蛋白合成障碍是本病最基本的遗传缺陷，由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转运到高尔基体合成铜蓝蛋白，过量的铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死，其所含的铜进入血液，然后沉积在脑、肾、角膜等肝外组织，导致各脏器功能损伤，临床上出现一系列各系统受损的表现。其细胞毒性机制可能与过多结合蛋白质和核酸、生物膜的脂质氧化及产生过多的氧自由基有关。

HLD的临床表现：

HLD的临床表现多种多样，根据铜累积部位的不同可以出现不同的临床表现；多于青少年起病，少数可推迟至成年期，发病年龄一般在4—50岁。通常年龄较小者多以肝损害起病，年龄较大者多以神经或精神症状起病。而有神经系统症状者，多已有尚未引起临床症状的肝损害。若未经治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状。

1、肝损害

患者可有一系列严重程度不等的肝受损症状，包括一过性自限性肝炎、无临床症状的轻度肝功能异常，甚至表现为严重的暴发性肝衰竭。随病情进展，可发展为慢性自身免疫性肝炎或有门脉高压症的肝硬化。少数患者表现为无临床症状的脾大。张永红等研究发现儿童肝豆状核变性以肝型多见，经驱铜及综合治疗后预后良好，暴发型死亡率高，预后差。我们在临床：r=作中也发现近百名2-7岁的以肝功能损害为表现的HLD患者，此类患者一般无神经精神症状，经过严格饮食控制及驱铜治疗，有望不出现神经系统症状；如果饮食不加以节制，且未正规坚持驱铜治疗，有可能症状恶化，出现神经精神症状、肝硬化、腹水，甚至消化道出血、肝性脑病。MargheritaSini等研究发现83％的HLD患者经过定期的排铜治疗后，肝脏纤维化的程度得到稳定改善，提示了临床早期干预的重要性。

2、眼科症状

包括角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）及向日葵白内障，二者经治疗均可恢复。K-F环是HLD最重要的体征，位于角膜与巩膜交界处，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，开始时在角膜周缘的上、下方沉积，逐渐形成环状，早期需用裂隙灯才能检出，此环以神经系统症状为主的患者多见。黄芳等研究认为年龄为出现角膜K-F环的独立相关因素，脑型患者角膜K-F环阳性检出率高于肝型；经治疗后，角膜K-F环减弱或消失，说明患者驱铜治疗有效。向日葵白内障不影响视力，必须通过裂隙灯检查才能发现，罕见能导致斜视、眼球干燥症、视神经炎及视盘水肿苍白。

3、神经系统症状

可见于40％-50％的HLD患者，临床表现复杂多样，与铜沉积的部位有关。如果铜沉积在新纹状体，可能出现运动增多、肌张力减低；如铜沉积在旧纹状体，可能出现类似帕金森病的肌强直、运动减少、静止性或意向性震颤等。AlastairI.的研究中探讨了HLD有着不同与帕金森病的临床特征：如患者同时合并肝脏损害，往往需要考虑HLD的可能；部分患者会出现身体躯干纵轴肌张力障碍，而出现饮水呛咳、声音嘶哑、吞咽困难等症状。如铜沉积在大脑皮质，可能出现癫痫发作和精神症状。在Prashanth等…的研究中，有明确证据表明癫痫发作的HLD患者占到8.3％，可发生于病程中的各个阶段。精神症状可表现为焦虑、抑郁、精神分裂症、易激惹等，而且即使在长期的规律治疗下，这些精神症状出现的概率仍接近70％。此外，HLD的认知功能损害也比较常见，波兰学者JoannaSenio？w等通过对67名HLD患者进行神经心理学测试表明，有神经系统症状的患者存在明确的认知功能障碍，而且颅脑多部位损害的患者，其认知功能障碍较仅基底节损害者明显。因为HLD患者的铜沉积范围广，临床工作中，我们发现部分患者出现自主神经功能障碍，表现为便秘、自汗、盗汗、怕冷、怕热、直立性头晕等。DilipSoni等研究表明HLD患者存在自主神经功能障碍，而且对副交感神经的影响较大。

4、其他表现