肝豆状核变性的病机致病特点及其诊治进展(2)

肾脏受损时可出现蛋白尿、氨基酸尿、血尿、肾结石，因钙、磷代谢障碍，出现代谢性骨病；心肌铜沉积可出现心肌病及心律失常等，韩永升等研究提示HLD患者可能存在心肌损伤，且肝硬化程度越严重，心脏标志物各指标升高越明显，游离铜可能参与了对心脏的毒性作用。刘桂芝等研究发现HLD患者心电图异常率达57％，超声心动图异常率为18％；心电图和超声心动图异常率和患者年龄无关，但存在明显的性别差异，男性显著高于女性。OzlemElkipanE~63等研究提示，对于一些临床表现及体征的识别不典型、诊断非常困难的HLD，通过超声心动图的检查，有助于评估儿童的心脏功能，进而对HLD的诊断提供帮助。其他少见的症状有特发性血小板减少性紫癜、习惯性流产、溶血性贫血等。

HLD的诊断：

该病目前尚无某个单一的指标能够确立诊断。难点在于临床症状的非特异性和受累器官的多样性，易与其他疾病相混淆。对于有神经系统症状、体征、K-F环阳性同时血铜蓝蛋白和（或）铜氧化酶降低者，可以确定为该病。而以肝病为表现者诊断相对困难，早期往往误诊为肝炎、肝硬化等；ATP7B基因突变的检测费用昂贵，且并不能检出该病的全部突变类型。对于该病的诊断还采用如下的标准：

1、肝功能

一般均有转氨酶活性增高，但大多数增高不明显。且Sandy等研究表明血清转氨酶的高低与肝损害的严重程度没有明显的相关性。

2、血铜蓝蛋白

正常人范围为0.2-0.5g／L，高达95％的纯合子和20％无临床症状的杂合子患者血铜蓝蛋白2501~g／g干重。但即使1001~g／24h.

3、血清铜

多数学者认为，HLD患者的血清铜显著低于正常人和其他肝病患者，是诊断HLD的常用指标。但也有不少学者认为其诊断价值不及铜蓝蛋白和尿铜。张永红等报道血清铜和血清游离铜对HLD的诊断有一定意义，而且血清游离铜可作为暴发型HLD诊断和预后判断的指标。

4、肝脏超声检查

不论以何种首发症状起病的患者，肝脏始终是铜沉积的主要部位和体内铜中毒的原发靶器官。由于铜在肝脏的沉积引起明显的声学界面改变，所以在症状前期就会出现相应的肝脏超声影像学改变。OkanAkhan研究发现，超声检查是发现肝脏早期损害最有价值的影像学手段；而且HLD肝硬化导致的超声改变与其他原因所致肝硬化相比，有一些特征性的临床表现及体征。

5、头颅影像学检查

头颅CT或磁共振成像可发现基底节区的异常，并且可先于症状出现之前。一般在CT上呈现高密度，在磁共振成像T加权像上呈现高信号。磁共振成像较CT更敏感，除基底节外，还可见于丘脑、脑干、齿状核等。头颅磁共振成像的改变在该病的患者中较常见，即使在无神经系统表现者也可见。此外，颜立群研究表明MRS对于早期发现HLD具有重要价值。薛鹏等也研究发现DWI成像联合MRS应用可以在一定程度上评价HLD铜沉积过程中的微观结构和代谢变化，弥补常规磁共振成像检查对代谢观察的不足，对其早期诊断及疗效评估具有重要价值。

6、遗传学研究

即基因诊断，可采用聚合酶链反应技术检出相关基因突变，单链构象多态性技术进行基因测序，另外还可应用限制性片段长度多态性及微卫星标记多态性技术分析进行间接诊断。JooWheeKim等认为对于年幼患儿，特别是三岁以内的儿童，基因检查对于HLD的诊断很有价值。Li—ChingWang等研究提示ATP7B基因分析对l临床表现及体征的识别不典型的Wilson病患者具有重要的诊疗意义。一项对英国181例临床和生化确诊的HLD患者进行基因检测发现，其中共有116个不同的ATP7B基因突变片段被检测到，整体突变检测频率为98％。然而，目前基因测序的技术以及费用问题阻碍了其广泛应用。

HLD的治疗：

该病的药物治疗基于应用铜螯合剂促进铜从体内排泄或应用锌制剂减少铜的吸收。基于临床资料和多年的经验，青霉胺一直是治疗的主要药物。不过，一些患者用药后的不良反应和神经症状的恶化，导致三亚乙基四胺可作为一种有效且更安全的初始治疗的替代药物。经过初始的螯合剂治疗，一般到临床症状改善后可进行维持治疗，可选择螯合剂的减量或锌制剂的单药维持治疗。

1、饮食