中性粒细胞在ARDS发病中的作用-主管药师

小编搜集了有关主管药师考试的复习知识点，供广大考生参考；如下：

1.中性粒细胞在肺血管中聚集 正常人在直立体位时约有10～20%的中性粒细胞聚集在肺毛细血管床中，这是一种物理性扣留。由于一个肺泡有近千节（segment）毛细血管，每节毛细血管长1～30μm（平均8μm），直径1～15μm（平均5μm），一个血细胞从肺动脉流入肺静脉要经过100个以上的毛细血管节，中性粒细胞直径大于毛细血管口径，其形状与红细胞相比更接近球形，故变形能力较差，变形速度较慢，所以中性粒细胞易被扣留在肺毛细血管床中。由于肺毛细血管床容量较大，白细胞的扣留对肺血管的阻力和肺动脉压的影响不大。物理性扣留的中性粒细胞一般不进入肺泡腔，故正常人支气管肺泡洗出液中的细胞90～95%是巨噬细胞。

ARDS时中性粒细胞在肺血管中的聚集是化学性粘附（adhesion），是由于趋化因子作用的结果。实验证明，中性粒细胞经趋化因子激活后与血管内皮细胞之间的亲和力显著增强。肺泡毛细血管总面积达60m2，可粘附大量中性粒细胞，以至使外周血液中白细胞数减少。

趋化因子种类很多，主要有补体激活产物C5a、纤维蛋白降解产物（FDP），花生四烯酸代谢产物如白三烯B4（LTB4）、羟花生四烯酸（HETE）和血栓素A2（AXA2），血小板活化因子（PAF），以及其他具趋化作用的蛋白质、多肽和脂质。其中研究较多的是补体的作用。在临床确诊ARDS前8小时血浆C5a往往已升高。激活的补体本身并不直接损伤肺血管内皮细胞，它是通过激活中性粒细胞起损伤作用。给出羊灌注激活的补体可导致肺水肿，如先用氮芥使粒细胞减少后再灌注激活之补体，则肺水肿的发生明显较经。激活的中性粒细胞可浸润入肺间质和进入肺泡腔。ARDS病人支气管肺泡洗出液中存在补体碎片及大量中性粒细胞。近年来发现中性粒细胞表面有一组糖蛋白，后者与粒细胞的的粘附和吞噬功能有关，它们是巨噬细胞分子－1（macrophage-1，Mac-1）淋巴细胞功能相关抗原－1（lymphocyte function associatedantegen-1，LFA-1），其中Mac-1与粘附功能关系最密切。正常中性粒细胞表面仅有少量Mac-1表达，在病理情况下，趋化因子的作用使中性粒细胞表面Mac-1表达量增加，促进中性粒细胞与血管内皮细胞间的粘附。

2.中性粒细胞对肺泡-毛细血管膜的损伤 动物实验中静脉注入内毒素、空气等可复制急性肺微血管损伤的模型，用佛波豆蔻醚乙酸盐（phorbol myristate acetate，PMA）激活的中性粒细胞灌注离体肺也可使肺毛细血管通透性增高。如先用羟基脲、氮芥等使动物中性粒细胞数减少，则内毒素、空气栓子等对肺微血管的损伤明显减轻。细胞培养中发现，中性粒细胞秘须紧密粘附于内皮细胞才能使单层肺动脉内皮的通透性增高。以上说明减轻。细胞培养中发现，中性粒细胞必须紧密粘附于内皮细胞才能使单层肺动脉内皮的通透性增高。以上说明，中性粒细胞的粘附与激活在ARDS发病中具有重要作用，很可能是中性粒细胞激活时释放的氧自由基、蛋白酶、脂质代谢产物和肽类物质等造成肺泡-毛细血管膜的损伤。

（1）氧自由基的作用：中性粒细胞被激活时，耗氧量急剧上升，比静息时增加数倍至数十倍。此时细胞膜上的NADPH氧化酶（NADPhoxidase）被激活，将还原型辅酶Ⅱ（NADPH）转变为氧化型（NADP），氧分子则获得电子形成超氧阴离子O2-，由O2-又可生成H2O2和OH.。将正常中性粒细胞和其激活剂PMA一起灌注离体肺可引起肺水肿，水肿液蛋白质含量高；如将遗传性慢性肉芽肿病患者的中性粒细胞与PMA灌注则不引起肺水肿，因为慢性肉芽肿病患者的中性粒细胞缺乏NADPH氧化酶、氧自由基的生成少。另外，静脉内注射氧自由基清除剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、过氧化物酶、二甲本硫脲等，可减轻实验动物的急性肺损伤。可见，中性粒细胞激活时通过释放氧自由基引起肺损伤。

氧自由基损伤肺微血管内皮及肺泡上皮细胞的作用可能有以下几个方面：①作用于细胞膜和细胞器膜，使其脂质过氧化，从而损害细胞膜和细胞膜的结构和功能；②作用于酶，使之失活；③作用于α1—蛋白酶抑制物，使之失活，从而增强溶酶体释放的蛋白酶对组织的破坏作用；④作用于血浆成份，可形成一种很强的趋化物，引起更多的中性粒细胞在肺内聚集与激活，产生更多的氧自由基，由此形成阳性反馈，加重肺的损伤。

（2）蛋白酶的作用：中性粒细胞中溶酶体含有多种中性蛋白酶和酸性蛋白酶。当中性粒细胞被激活或破坏时，释出的这些酶可引起周围蛋白质的分解和组织结构的破坏，使肺泡-毛细血管膜的通透性增高。其中研究较多的是中性粒细胞弹性蛋白酶。例如实验中发现，ARDS病人支气管肺泡洗出液中弹性蛋白酶活性很高，给动物注射内毒素或油酸复制ARDS模型时，其血浆及肺泡洗出液中弹性蛋白酶含量也增多；给动物注射中性粒细胞弹性蛋白酶可引起肺血管内皮及肺泡上皮的通透性增高；组织培养中加入弹性蛋白酶导致内皮细胞分散等，说明中性粒细胞弹性蛋白酶与ARDS中的肺损伤有关。弹性蛋白酶可降解弹性蛋白、胶原蛋白、纤维连接蛋白（fibronectin，FN）等。纤维连接蛋白在内皮细胞之间和内皮细胞与基底膜之间起“锚连”作用。纤维连接蛋白受损，则血管通透性增高。