生长激素缺乏性侏儒症（growth hormone deficiency dwarfism）

　　概述

　　生长激素缺乏性侏儒症 （growth hormone deficiency dwarfism） 又称垂体性侏儒症 （Pitu- lury dwarfism） ，是指在出生后或儿童期起病，下丘脑-垂体病变引起的生长激素（GH）分泌不足或对GH不敏感所致的生长发育障碍。临床表现为生长发育缓慢，身材矮小，但比例匀称。按病因可为特发性和继发性两类；按病变部位可分为垂体性和下丘脑性两种；可为单一性GH缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。多见于男性，男∶女之比为 3~4∶1.

　　病因和发病机制

　　一、特发性生长激素缺乏性侏儒症近80%的患者以往因病因不明而诊断为“特发性生长激素缺乏性侏儒症”，自生长激素释放激素 （GHRH） 合成后，约 3/4 的患者在接受 GHRH 治疗时， GH 水平升高，生长加速，从而明确了大部分患者的病因在下丘脑，缺的是 GHRH .新的影像学手段，尤其是轧加强 MRI 的应用发现以往认为的特发性 GH 缺乏儿童半数以上可检查出先天性胚胎发育障碍：中线裂缺陷伴下丘脑漏斗发育不全。约 5%~30% 的特发性 GH 缺乏患者同胞中有患同病者，表明有遗传因素的参与，分子生物学研究已明确这些患者可存在决定下丘脑 - 垂体发育的转录因子 （ 如 PROPI ， POUIFI ， Hesxl） 的突变，或生长激素 - 胰岛素样生长因子轴 （GEf-IGF axis） 有关激素或受体基因的突变，包括 GHRH 受体、 GH 、 GH 受体、 IGF 、 IGF 受体。转录因子突变多表现为复合性垂体激素缺乏，如 GH 、催乳素、促甲状腺激素、促性腺激素。而 GH-IGF 轴激素或受体基因突变则发生单一性 GH 缺乏症或 GH 不敏感症。现已证实 7 种明确的遗传性 GH 缺乏性侏儒症，其中 4 种为单缺 GH ，由于 GH-N 基因缺陷而引起的 IA 型单缺 GH 垂体性侏儒症属常染色体隐性遗传。少数为多种垂体激素缺乏，最多见者为合并促性腺激素缺乏。

　　二、继发性生长激素缺乏性侏儒症本病可继发于下丘脑 - 垂体肿瘤，最常见者为颅咽管瘤、神经纤维瘤；颅内感染 （ 脑炎、脑膜炎 ） 及肉芽肿病变；创伤、放射损伤等均可影响腺垂体 - 下丘脑功能，引起继发性生长激素缺乏性侏儒症。

　　三、原发性生长激素不敏感综合征极少数患者为原发性GH不敏感综合征。例如GH受体病 （ 又称Laron侏儒症 ） ，或 GH 受体数目减少 （Pygmy 侏儒症 ） 或 GH 受体后缺陷。患者有严重 GH 缺乏的临床表现，但血浆 GH 水平不降低而是升高的，对外源性 GH 有抵抗，血清胰岛素样生长因子 -1（IGF-1） 水平降低，几乎无生长激素结合蛋白 （GHBP） .

　　临床表现

　　有下列四组特征：

　　（一）躯体生长迟缓婴儿期起病者，出生时大小虽正常，但1～2岁后生长缓慢，停滞于幼儿期身高。正常儿童出生后头2年生长很快，头1年约长20cm，第二年约10cm，以后平均每年约长5cm，青春期男性（12～16岁），女性（10～14岁）生长更快，分别增长约20～25cm，10～15cm，侏儒症患者平均每年增长＜3cm.儿童期起病者常于感染后生长明显减慢，身材比例同儿童期，即上半身长于下半身（以耻骨联合部上缘中点为界），头较大而圆，毛发少而质软，皮肤细腻，音容常比年龄幼稚而较躯体苍老（如小老人），手足大小形态仍像起病时的小孩，胸较狭，腹较圆，躯体脂肪较多，肌肉常不发达，血压偏低，心率较慢。

　　（二）骨骼发育不全一般长骨均短小，身高大都不130cm（可作为侏儒的标准）。骨化中心生长发育迟缓，骺部不融合，骨龄延迟（起码慢4年以上），停留于起病时水平。14岁以前，尤其是7岁以下的儿童可根据骨骺出现的时间测定骨龄，14～25岁可按骨骺愈合时间测定骨龄。常用的是腕骨、肱骨。患儿蝶鞍有时因垂体萎缩而缩小，甚至不存在。

　　腕骨 出现骨骺时间头状骨 2～10月钩状骨三角骨 2～4岁月状骨 3～5岁大多骨小多骨 5～7岁舟状骨豌豆骨 8～10岁肱骨 骨骺出现时间 愈合时间近侧骨骺 头 出生～3月大结节 7月～2岁 20～23岁小结节 2～4岁远侧骨骺 小头 2月滑车 3～8月外上髁 9～14岁 19岁内上髁 11～13岁

　　（三）性器官不发育及第二性征缺乏病人常现性器官不发育：男性外生殖器小，睾丸细小如黄豆或绿豆，隐睾症颇多见，前列腺小，无精子，无性欲。无胡须，腋毛，阴毛，声调如小孩。女性表现为原发性闭经、乳房、臀部等不发达，无成年女性的体态，子宫小，无性毛。单独生长激素不足者，可仅有性发育迟缓现象。

　　（四）智力与年龄相称智力发育一般正常。学习成绩与同年龄组无区别，除年长病人因矮小而精神抑郁、寡欢、悲观、发生自卑感。甚至有时发生消极厌世之念。故不同于幼年型粘液性水肿或呆小症，后者智力明显障碍。

　　（五）Laron综合征出生时体重可正常，身长矮小，肥胖，头相对较大，鞍鼻，前额凸出，外生殖器和睾丸细小，出生后线性生长缓慢，最终高度在正常人平均值的2SD以下，性发育延迟。

　　（六）继发性生长激素缺乏性侏儒症如因蝶鞍区肿瘤所致，可有局部受压及颅压增高表现如头痛，视力、视野障碍等，在颅咽管瘤中较常见。慢性寄生虫病者还可有各种寄生虫病的特征。

　　实验室及其他检查

　　（一）生长激素测定GH的分泌受下丘脑生长激素释放激素（GHRH）、生长激素释放抑制激素（SS）的调节外，还受bombexin/gaslrinreleasing，galanin，opiate等肽类的影响，IGF-1可反馈抑制GH的分泌。一昼夜中GH呈脉冲式分泌，最大脉冲见于睡眠的第3、4时相（脑电图上呈慢波时相），故单次GH测定诊断意义不大。GH浓度随年龄而变化，2岁内较高，基础状态下（清晨空腹起床前）平均8ng／ml（RIA法）；2～4岁为4ng/ml；5～16岁1～3ng/ml、与成人相仿。生理性GH兴奋试验有睡眠，饥饿和运动，药理性兴奋试验包括L-多巴，可乐定，高糖素，心得安，精氨酸，胰岛素和血管加压素。以前认为兴奋后GH≥5ng／ml为正常反应，也有定为≥7ng／ml者，现大多主张≥10ng／ml.有报道61％正常青春期前儿童在三项兴奋试验后GH不能＞7ng／ml者，故提出每20′采血监测12°～24°内GH水平在鉴别生长延迟和生长激素不足（GHD）中更有价值，但费时耗资不易实施。又有人提出测定24°尿GH总量，但尿中GH量甚微需高亲和力的抗体。目前较常用的兴奋试验有：

　　（二）激发试验
    1．运动试验翻滚、爬梯或登车等运动10分钟，试验前，试验后30′，60′，90′，120′采血测血清GH，正常人约30′或60′达高峰，峰值＞7ng／ml，高峰值＜5ng／ml者有诊断意义。

　　2．胰岛素（0．05～0．10u/kg）低血糖试验、与精氨酸（0．5g/kg）兴奋试验（静脉注射），试验前应先测定甲状腺功能，若有减退则可影响结果，宜先治疗，纠正后再做。结果判断同运动试验。

　　3．左旋多巴（L-dopa）试验体重＜15kg者，L-dopa用125mg；15～30kg者用250mg；30kg以上者用500mg，口服。如女性有性功能低下者，试验前2日给乙酚和心得安2天以减少假阳性。

　　4．人生长激素释放激素（GHRH）试验剂量1～10μg/kg，1次GH-RH，静脉注射。兴奋后血清GH峰值超过5ug/L者为下丘脑性，低于5ug/L为垂体性。可区别下丘脑性或垂体性侏儒。

　　（三）生长介质测定最重要的GH依赖性肽是IGF-1，日间血浓度被动较小，但也随年龄变化，营养不良，甲状腺机能减退，肾功能衰退、及糖尿病时IGF-1水平低，循环血中以与IGFBPs结合的复合物形式出现，且亲和力很高，故测定时需分离IGF-1.有报道IGF-2较少受年龄等因素影响，故更能鉴别生长延迟与GHD，类胰岛素作用更强，它对胎儿生长起重要作用。IGF-1男性正常值约435士37ng／ml，女性570±25ng／ml.如IGF-1明显低于上述数据者，青春期不会出现加速线性生长，形成侏儒，可见于Laron′s综合征和pygmy侏儒症。

　　（四）IGFBPs（胰岛素样生长因子结合蛋白）

　　测定共有6种，其中以IGFBP-3最为重要，它是IGFs的主要载体蛋白，较IGFs少受年龄、营养的影响，且在循环血中水平较高，测定时不需分离IGFs和BPs，灵敏度达93％。

　　诊断

　　GH 缺乏性侏儒症的诊断主要根据是：①身材矮小、身高年均生长率 < 4cm ，小于同年龄同性别正常人平均值 -2SD（ 标准差 ） 以下，以及性发育障碍等临床特征。②骨龄检查较实际年龄落后 2 年以上。③血清 GH 基值明显降低或测不出。④结合实验室检查并能除外其他原因引起的侏儒症。

　　鉴别诊断

　　一、全身性疾病所致的侏儒症儿童期心脏、肝、肾、胃肠等脏器的慢性疾病和各种慢性感染如结核、血吸虫病、钩虫病等，均可导致生长发育障碍。可根据其原发病的临床表现加以鉴别。

　　二、青春期延迟生长发育较同龄儿童延迟，十六七岁尚未开始发育，因而身材矮小，但智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病的证据。一旦开始发育，骨髓生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常人标准。

　　三、呆小病甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿，可引起明显生长发育障碍，称为呆小病。患者除身材矮小外，常伴有甲状腺功能减退症的其他表现，智力常迟钝低下，配合甲状腺功能检查鉴别不难。

　　四、先天性卵巢发育不全综合征 （Turner 综合征 ）

　　为一先天性性分化异常疾病，患者表型为女性，体格矮小，性器官发育不全，常有原发性闭经，伴有颈蹼、肘外翻等先天性畸形。血清 GH 水平不低。典型病例染色体核型为45，XO.

　　五、原基因性侏儒症属遗传性疾病，可能是遗传基因的异常或突变，而非下丘脑-垂体病变所致。临床特点为出生时体格甚小，酷似早产儿，生长极为缓慢，但骨化中心的出现和骨骺的融合时间正常。骨骼比例、容貌、智力与年龄大致一致。性器官发育正常，也有生育能力。但平均身高为同民族、同年龄、同性别的减3.0个标准差以下，或10岁以下者3年间身高增长小于14厘米。血浆GH水平在0.235nmol/L（5ng/ml）以下。

　　治疗

　　（一）生长激素有种属特异性，动物GH对人类无效。人类生长激素（hGH）来源有限，价格昂贵，故应严格掌握指征，适用于生长激素明显缺乏，对外源性hGH有反应者。

　　1984年发现应用人垂体提取的生长激素治疗长达十余年的患者出现Creutzfeldt-Jakob病（CJD），一种慢病毒感染所致的脑病，表现为痴呆，肌阵挛、抽搐等，一般在数月内死亡，至今已有60例，故此类制剂已不再使用。基因工程合成的人生长激素制剂有二种：重组DNA技术合成的Somatrem，Somatropin，用法众多，推荐剂量为0．1u／（kg？次），肌注每周3次，也有0．05u／（kg？次），每日1次，于晚间注射更符合生理性。如6个月内生长速度不到5cm，剂量可加倍，一般第一年疗效最显著，可从治疗前生长速度＜3cm到增高9～10cm，但30％～40％可出现抗体，5％影响生长反应，疗程取决于最终高度是否接近正常，以及骨骺是否已融合。如每年生长速度不到5cm应停药。如有甲状腺功能减退，营养不良等宜及时纠正。偶有过敏反应，如皮疹、搔痒、注射部位肿、痛等。生长瑞林（Somatorelin GHRH），理论上能治疗下丘脑性GH缺乏性侏儒，采用微型泵每3小时皮内注射，共4次，于夜间21∶30起，头3个月1ng/（kg？次），后3个月加至2ng／（kg？次），生长速度由3．7cm／年增长到7．2cm／年。或每日20～40μg/kg，皮下注射1至数次，长期应用本品的疗效尚待进一步研究。

　　（二）雄性激素在hGH治疗中除非同时合并男性性腺功能低下，而使疗效不佳，宜加雄激素治疗外，一般雄激素不宜过早应用或同时应用，以防骨骺早期融合，影响线性生长。对生长激素无效或无条件应用时，可采用雄性作用比较弱的蛋白同化激素，如苯丙酸诺龙等。一般对诊断可疑者可以14足岁开始治疗，对诊断肯定者可从12岁开始治疗，剂量每月每公斤体重1～2mg，肌肉注射，每周1次。按华山医院经验，一般患者每周剂量为12．5mg，体重过轻（＜20kg）和女性患者可自6．25mg/周开始，以后按效果增减，但每周剂量不宜超过25mg，副作用女性可有音调低沉，阴蒂增大，男性阴茎勃起等。总疗程以1年为宜，女性可适当缩短。一般可使病人身高增长10cm左右，体重也有明显增加，肌肉发达，特别在初用1/2～1年内，效果显著。疗程过长（2～3年）以上，生长速率减慢，甚至因骨骺融合过早而停止生长，形成“横胖”，其机理还不清楚，可能是通过体内氮、钙、磷等滞留与碱性磷酸酶活力增高，促使骨骼及软组织的生长。剂量过大，可引起肝损害，但普通剂量下是可以避免的。

　　（三）绒毛膜促性腺激素垂体性侏儒常伴有不同程度性腺功能的减退，该激素有助于性腺中间质细胞的发育，提高性激素水平，有助于骨骼生长发育。一般认为接近性发育年龄开始应用较好。每2～3日肌肉注射1000～1500u（国外剂量大，每次2000～3000u，肌注，每周3次），3个月为一疗程，也可反复应用6个月至1年以上，对性腺及第二性征的发育有刺激作用，对男性效果较好。

　　（四）甲状腺激素小剂量甲状腺激素（包括甲状腺干制剂等）与蛋白同化激素、绒毛膜促性腺激素一起合用，有促进骨骼发育的功效，尤其是甲状腺功能偏低者效果更好。

　　（五）微量元素近年来发现微量元素——锌缺乏可以影响身高、体重及性腺的发育，当补充锌后，血清、头发、尿中锌含量增高，血清睾酮，生长介质C，GH对刺激反应均明显增高，生长速率亦明显增大。常用醋酸锌15mg，日2～3次。或硫酸锌40mg，日3次，口服。

　　（六）胰岛素样生长因子 -1近年已用于治疗 GH 不敏感综合征。早期诊断、早期治疗者 效果较好，每日皮下注射 2 次，每次 40~80 μg ，生长速度每年可增加4cm以上。不良反应有低血糖等。总的说来，IGH-1治疗 GH 不敏感综合征的效果不如 GH 治疗 GH 缺乏症，其长程治疗的安全性还不清楚。