液体制剂的防腐措施基本解释

（一）防腐的重要性

液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。抗菌药的液体制剂也能生长微生物，因这些药物对它们的抗菌谱以外的微生物不起抑菌作用。污染微生物的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素有害于人体。

《中国药典》2010年版附录ⅪJ中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求。

口服给药制剂：细菌数，每lg不得过1000个，液体制剂每lml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g或lml不得过100个；不得检出大肠埃希菌。

局部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌。其他如下：眼部给药制剂：细菌数，每lg或1ml不得过10个；霉菌数和酵母菌数，每lg或1ml不得检出；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每1g或lml不得检出。

耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数，每lg、lml或lO cm2不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每lg、lml或lOcm2不得过10个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、lml或lOcm2不得检出；鼻及呼吸道给药制剂每1g、1ml或lO cm2不得检出大肠埃希菌。

阴道、尿道给药制剂：医学|教育网搜集整理细菌数，每1g或1ml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每lg或。lml不得过10个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g或lml不得检出。

直肠给药制剂：细菌数每lg含不得过l000个，每lml不得过100个，霉菌数和酵母菌数，每lg或lml不得过100个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每1g或lml不得检出。

其他局部给药制剂：细菌数，每lg、lml或lO cm2不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每lg、1ml或lOcm2不得过100个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每lg、lml或lO cm2不得检出。

含动物组织（包括提取物）的口服制剂每l0g或lOml不得检出沙门菌。 霉变、长螨者以不合格论处。

原料药参照相应制剂微生物限度标准执行。

（二）防腐措施

1.防止污染防止微生物污染是防腐的重要措施，包括加强生产环境的管理，清除周围环境的污染源，加强操作室的卫生管理，保证检查净化设备的正常运转，用具和设备必须按规定要求进行卫生管理和清洁处理，加强操作人员个人卫生管理。

2.添加防腐剂液体制剂的制备过程中要完全防止微生物污染是很困难的，少量的微生物污染通过加入防腐剂，抑制其生长繁殖，可完全达到有效的防腐目的。

（1）微生物生长的条件：微生物生长繁殖的必要条件是有水、碳素、氮素以及生长环境的pH值和温度等。各种微生物的生长条件大不相同。

（2）防腐剂的抑菌作用：能破坏和杀灭微生物的物质称为杀菌剂，能抑制微生物生长发育的物质称为防腐剂。杀菌剂能在短时间内杀灭微生物。防腐剂对微生物繁殖体有杀灭作用，但对芽孢则使其不能发育为繁殖体而逐渐死亡医学|教育网搜集整理。防腐剂的作用机理是能使病原微生物蛋白质变性；防腐剂能与病原微生物酶系统结合；防腐剂有降低表面张力作用，增加菌体细胞膜的通透性，使细胞膜破裂、溶解等。

（3）优良防腐剂的条件：在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、用于内服者应无特殊臭味；水中有较大的溶解度，能达到防腐需要的浓度；不影响制剂的理化性质、药理作用，防腐剂也不受制剂中药物的影响；对大多数微生物（细菌、真菌、酵母）有较强的抑制作用；防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质应稳定，不易受热和药剂pH值的影响；在长期贮存稳定，不与包装材料起作用。

（4）防腐剂的分类：

①酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸及其盐等；

②中性化合物类：三氯叔丁醇、聚维酮碘等；

③汞化合物类：硫柳汞、硝酸苯汞等；

④季铵化合物类：苯扎溴铵、溴化十六烷铵、度米芬等。

（5）常用防腐剂

①羟苯酯类也称尼泊金类，这是一类很有效的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。羟苯酯类的抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小，丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂混合使用有协同作用。通常是乙酯和丙酯（1：1）或乙酯和丁酯（4：1）合用，浓度均为0.01%～0.25%.聚山梨酯类和聚乙二醇等与本类防腐剂能产生络合作用，能增加在水中的溶解度，但不增加其抑菌能力。本类防腐剂遇铁能变色，遇弱碱或强酸易水解，塑料能吸附本品。

②苯甲酸及其盐 为常用防腐剂，在水中溶解度为0.29%，乙醇中为43%（20%），通常配成20%醇溶液备用。用量一般为0.03%～0.1%.苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4.溶液pH值增高时解离度增大，防腐效果降低。苯甲酸防霉作用较尼泊金类为弱，而防发酵能力则较尼泊金类强。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%～0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。

③山梨酸本品为白色至黄白色结晶性粉末，无味，有微弱特臭。熔点l33℃，溶解度：水（30℃）为0.125%，沸水3.8%，丙二醇（20℃）5.5%，无水乙醇或甲醇12.9%；甘油0.13%.对细菌最低抑菌浓度为0.02%～0.04%（pH<6.0），对酵母、真菌最低抑菌浓度为0.8%～l.2%.本品的防腐作用是未解离的分子，在pH值4酸性水溶液中效果较好。山梨酸与其他抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。苯甲酸钠在酸性溶液中的防腐作用与苯甲酸相当。

山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大。需在酸性溶液中使用。

④苯扎溴铵又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。淡黄色黏稠液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特臭、味极苦。无刺激性。溶于水和乙醇，微溶于丙酮和乙醚。本品在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压医学|教育网搜集整理。作防腐剂使用浓度为0.02%～0.2%.⑤醋酸氯己定又称醋酸洗必泰，微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%～0.05%.⑥其他防腐剂邻苯基苯酚微溶于水，具杀菌和杀真菌作用，用量为0.005%～0.2%.桉叶油（euealyptus oil）使用浓度为0.01%～0.05%.桂皮油0.01%.薄荷油0.05%.