口腔速溶片的制备工艺

　　1 冷冻干燥工艺

　　利用冷冻干燥工艺制备口腔速溶片在国外已是一项十分成熟的技术，有许多有关这方面的专利技术如USP2166074，3234091，4371516；4946684，4302502等以及产品如Expidet,Lyoc,Rapidis,Wafer.Zydis等。已上市和即将上市的有奥沙西泮、间苯三酚、尼麦角林、劳拉西泮等的口腔速溶制剂。其主要制备工艺如下：将不溶性药物(＜400mg)或水溶性药物(＜60mg)同水溶性基质包括多糖、明胶、多肽等及其他一些辅料如混悬剂、润湿剂、着色剂等的混悬液定量分装于一定模具中，冷冻成固态，再减压升温，通过升华作用除去水分，得到高孔隙率的固体制剂。用冷冻干燥法制得的速溶片在口腔内能迅速溶解，口感良好，所得的产品呈开放性网状骨架结构，强度不高，易碎，较难保持片剂的完整性，在冷冻干燥过程中易发生回融现象，使整个操作失败。

　　真空干燥技术是在冷冻干燥技术的基础上进行改进，在初次干燥去掉非结合溶剂过程中，使用很低的气压(0.06～1.333kPa)，并保持温度在崩塌温度以上、平衡冷冻点以下，使非结合性溶剂从固态经过液态转为气态，而不是从固态直接升华成气态，骨架结构在崩塌温度时会部分崩塌，这样得到的产品孙隙率比冷冻干燥产品要小，而密度大，因此，片的强度和完整性都有所提高，但崩解时间较冷冻干燥片略有延长。

　　2  固态溶液技术

　　为了克服冷冻干燥技术制备速溶片的一些缺点，Gole等用明胶、果胶、大豆纤维等的混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作为骨架材料，加入药物、抗氧剂、防腐剂和矫味剂等溶于第一溶剂，然后将温度降低等于或低于第一溶剂的固化温度，这样第一溶剂就以固态存在。此时，加入第二溶剂，此溶剂与第一溶剂可互溶，但与骨架材料却不能互溶，则第一溶剂被第二溶剂从骨架中置换出来，然后挥发掉残余的第二溶剂，得到药物骨架。如果第二溶剂的挥发性不好还可以再加入挥发性更好且与第二溶剂相溶的第三溶剂，置换掉第二溶剂，再挥发掉残余的第三溶剂。骨架材料及药物等的混合物在第一溶剂内可以以溶液、混悬液、分散液、乳液等多种状态存在，得到的产品可在几秒内溶解，强度要大于冷冻干燥产品。此方法溶剂的选择十分重要，首先第一溶剂要与第二溶剂互溶，但骨架剂等的混合物必须溶于第一溶剂而不溶于第二溶剂，其次第二溶剂的熔点要低于第一溶剂，挥发性要大于第一溶剂。

　　3  喷雾干燥工艺

　　采用喷雾干燥工艺制备速溶片主要包含以下4个步骤：（1）制备多孔性颗粒作为片剂的支持骨架；（2）加入药物及其他辅料；（3）制片；（4）片剂包衣。其中最关键的是第一步。支持骨架的成分包括含有静电荷的聚合物（主要成分）、在溶液中具有同主要聚合物相同电荷的增溶剂和膨胀剂。增溶剂在水中的溶解度要大于主要聚合物，以提高支持骨架在水溶液中的溶解度。将支持骨架成分和挥发性物质如乙醇等及缓冲剂采用喷雾干燥技术制成多孔性颗粒，然后加入药物及适当辅料如粘合剂、填充剂、矫味剂、芳香剂等，以普通压片技术如直接压片等制片，制得的片剂再包一层薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。当喷雾干燥产品遇到唾液后，由于片剂孔隙率大，水分能迅速进入片剂内部，颗料之间由于存在静电荷相互排斥而使片剂迅速崩解。这种工艺制得的片剂片重能达到几十毫克，在口腔中20 s 即可完全崩解。

　　4  直接压片工艺

　　前面几种工艺虽能制得高质量的口腔速溶片，但工艺都较为复杂，成本也较高，因此近年来采用普通压片技术制备口腔速溶片成为人们研究的热点问题。有人利用具有优良崩解性能的崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、处理琼脂等，以直接压片法制备口腔速溶片。这些片剂虽然在短时间内可以崩解但不能在短时间内溶解，故使口内产生砂砾感。最近Cima公司的Orasolv口服释药系统解决了片剂的速溶问题。其方法是将药物以天然或合成的明胶、纤维素类、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物包裹成几到1200μm的小颗粒，用以改善药物的不良味道，加入60%～95%（ω/ω）的非直接压片性填充剂，如甘露醇等，再加入少量泡腾剂、引湿剂、芳香剂、矫味剂等混合30～50min后加入1.5%～2%的润滑剂，再混合5～15min，然后以较小的压片力3～13kN直接压片，所得速溶片能在40 s 以内完全溶解，脆碎度在2%以内，硬度可达15～50N，而且口感良好，无砂砾感。