注射用无菌粉末——冷冻干燥法

　　冷冻干燥法是将药液先在低温下冻结成固体，再在一定的真空与低温下将水分从冻结状态升华除去，达到低温脱水的干燥方法。

　　1、冷冻干燥的特点

　　（1）可避免药品氧化或高热分解；（2）药物常呈海绵块状或疏松结晶，加水后能迅速溶解；（3）含水量在1-3%内，有利于不稳定药物长期贮藏；（4）剂量准确，外观优良。

　　2、冷冻干燥机结构及使用方法

　　LGJ-Ⅱ型医用冷冻干燥机的主要部件是：（1）干燥箱：放置需干燥的制品，共四层搁板，内装有冷冻管和油加温管，升华干燥在此箱内进行，箱内须无菌；（2）冷凝器：主要作用收集干燥箱内升华过来的水蒸汽，使之冷凝成霜；（3）冷冻机：用氟利-22冷冻剂；（4）真空泵：前级为旋转式真空泵，并配以罗茨泵，真空度空载可达0.01mmHg；（5）油加热系统：主要提供药品升华干燥时所需的升华热。使用要点如下：

　　（1）作好开车准备，检查各部是否正常。

　　（2）预冻与冻结：先调节各种仪表和开关，使干燥箱制冷，待搁板温度符合制品要求时，将制品迅速装入箱内进行冻结，根据制品的性质确定冻结时间和温度。一般搁板温度可维持在-30±0.5℃，时间2-3小时或更长，即可由冻结转入干燥。

　　（3）干燥：先将冷凝器制冷，待温度达-45℃后，开启真空泵，待真空度至表压750mmHg后再打开罗茨泵，然后缓缓打开冷凝器与干燥箱之间的大蝶阀，停止干燥箱制冷，待干燥箱真空泵在0.1mmHg以下可转入加温升华。待制品温度升至0℃以上时，再视药品耐温情况进行加温，直到各层温度趋于一致并继续保温干燥一定时间后即可结束。

　　（4）制品出箱与化霜：制品出箱后，再用60-70℃水使霜溶化，育`然后将水放出，并用热空气吹干。

　　（5）制品出箱后，应立即熔封或密封。

　　3、冷冻干燥工艺

　　药物制品在冷冻之前的处理同水溶性注射液，然后采用无菌操作法将药液分装在注射容器内，送入冷冻干燥机的干燥箱中进行冻结，升华、干燥。由于制品升华必须在固体状态进行，因此预冻是冷冻干燥的重要环节。预冻温度一般是指产品在升华前必须达到的温度。如不经过预冻而直接抽真空，易产生类似“沸腾”现象。如果制品在“沸腾”中冻结，部分制品可能冒出瓶外，造成药液损失或使制品凹凸不平。预冻方法有速冻法和慢冻法两种。育`前法是在制品进箱前，先将干燥箱温度降至-40℃到-45℃，再将制品送入箱内，以造成较大温度差，从而使致冷作用迅速，制品急速冷却。后法系每分钟降温1℃，形成的晶粒肉眼可见。

　　不同制品对冻结程度要求不同，升华干燥的操作也不相同，常用有两种，一种是一次升华法，另一种为反复预冻升华法。前法系指制品一次冻结，一次升华即可完成干燥的方法，适用于共熔点在-10℃到-20℃的制品，结构单一、粘度和浓度均不大，装量厚度在10-15mm.后法适用于蜂蜜、王浆等结构复杂、粘稠的产品，它们在升华过程中往往杂块软化，产生气泡，使制品表面形成粘稠状的网状结构，为了保证制品达到干燥，可将共熔点为-25℃的制品速冻至-45℃，然后升温至共熔点附近，维持30-40分钟，再降温至-40℃，如此反复处理，直到制品中水分不能使制品再溶为液态。待制品水分已基本被蒸发，且温度已回升到0℃以上，为尽可能除去残余的水，需要进行真空干燥，干燥的温度应根据制品性质确定。

　　4、冷冻干燥过程中常出现的异常现象

　　（1）含水量偏高：一般在1-3%，但装液量过多、干燥时热量供应不足、真空度不够、冷凝器温度不够低等，可造成含水量偏高。可采用旋转冻干机提高冻干效率或用其它相应措施解决。

　　（2）喷瓶：预冻温度不够低，产品冻结不实；升华时供热过快，局部过热，造成少量液体存在，在高真空时少量液体喷出而形成“喷瓶”。因此，必须控制预冻温度在共熔点以下10-20℃，加热升华时温度不超过共熔点。

　　（3）产品外观不饱满或萎缩成团粒：药液浓度太高，内部升华的水蒸汽不能及时抽去，与表面已干层接触时间较长使其逐渐潮解，体积萎缩，致外形不饱满。可在处方中加入填充剂如氯化钠、甘露醇或反复冷冻升华，改善结晶状态与制品的通气性，使水蒸汽顺利逸出，改善产品外观。

　　（4）澄明度问题：由于无菌室洁净度不够造成。应加强人流、物流与工艺的管理，严格控制环境污染。