溶解度的测定方法

　　各国药典规定了溶解度的测定方法。中国药典2000年版规定了详细的测定方法，参见药典有关规定。溶解达平衡的时间也因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同而不同，从几秒钟到几十小时不等。在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物。

　　1.药物的特性溶解度及测定方法

　　药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一，尤其是对新化合物而言更有意义。从制剂角度出发，一个新药的特性溶解度是首先应该测定的参数，因为在了解该参数后，可以对制剂剂型的选择以及对处方、工艺、药物的晶型、粒子大小等做出适当的考虑。在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出现吸收问题。显然，这一指标与溶出速率具有一定相关性并具有等同的意义。

　　常用的药物中，约75%是弱酸性药物，约20%是弱碱性药物。欲准确测定特性溶解度，对于弱酸性药物和弱碱性药物，应分别在酸性和碱性溶液中测定，即便如此，在测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的。所以，一般情况下测定的溶解度多为平衡溶解度（equilibrium solubility）或称表观溶解度（apparent solubility）。

　　特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。图9-1中正偏差表明在该溶液中药物发生解离，或者杂质成分或溶剂对药物有复合及增溶作用等（曲线A）医学|；直线B表明药物纯度高，无解离、与缔合，无相互作用；负偏差则表明发生抑制溶解的同离子效应（曲线C），两条曲线外推与纵轴的交点所示溶解度即为特性溶解度S0.

　　2.药物的平衡溶解度及测定方法

　　药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S，并对配制溶液浓度c作图，如图9-2，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。

　　无论是测定平衡溶解度还是测定特性溶解度，一般都需要在低温（4～5℃）和体温（37℃）两种条件下进行，以便对药物及其制剂的贮存和使用情况做出考虑。如果需要进一步了解药物稳定性对溶解度的影响，试验还应同时使用酸性和碱性两种溶剂系统。

　　测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间不同。测定取样时要保持温度与测试温度一致并滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。