辛伐他汀分散片的药理

　　药理作用：辛伐他汀分散片为3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为降血脂药。

　　辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通过与LDL受体结合代谢。辛伐他汀降低LDL作用的机制在于降低VLDL胆固醇浓度和LDL受体的诱导作用，从而导致LDL-C的产生减少和/或分解代谢增加。载脂蛋白B（ApoB）在辛伐他汀治疗期间也有下降。因为每个LDL微粒包含一分子ApoB，而且在主要以LDL-C升高的病人（不伴随VLDL升高）体内仅发现很少的ApoB，均提示辛伐他汀不仅通过降低LDL而降低胆固醇，而且减少外周的LDL微粒的浓度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯（TG），并升高HDL-C.辛伐他汀对于脂蛋白、纤维蛋白原和冠心病的其他的生化指标的影响尚不明确。

　　毒理研究：遗传毒性：微生物致突变实验（Ames），体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究、体外CHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验，均未发现致突变作用。

　　生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日剂量25mg/kg或兔10mg/kg，未见致畸性。两剂量均达到人暴露体表面积（mg/m2）的3倍。在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。

　　给予辛伐他汀25mg/kg（以病人剂量的AUC计，为人最大暴露水平的4倍）共34周，雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共11周（精子发育的完整周期，包括附睾发育成熟）的生育力实验中，未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180mg/kg/天时（这一剂量以体表面积计，比人用剂量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍）观察到输精管变性（生精上皮的坏死和损伤）。狗服用10mg/kg/天（以AUC计约为人类暴露剂量80mg/天的2倍），可见与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床的价值。

　　致癌性：小鼠给予辛伐他汀25、100和400mg/kg/天，时间为72周的致癌性实验表明，平均血药浓度分别高于人类口服80mg/kg/天平均血药浓度的约1、4和8倍（以AUC作为总抑制活性）。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组，肝癌发生率显著升高，雄性组最高发生率为90%.中和高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比，副泪腺（啮齿类动物眼睛的腺体）腺瘤显著增多。25mg/kg/天组未见对致癌性的影响。

　　小鼠给予剂量达25mg/kg/天的92周研究中，未见其致癌性作用（通过AUC计算，平均血浆药物浓度高于人口服80mg辛伐他汀血药浓度的一倍）。

　　大鼠给予辛伐他汀25mg/kg/天连续，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高，通过AUC计算，其暴露水平较人服用辛伐他汀80mg高11倍。

　　大鼠连续两年，剂量为50和100mg/kg/天的致癌性研究，发现肝细胞腺瘤和癌（在雌性的两个剂量组和雄性100mg/kg/天组）。在雄性和雌性的两个剂量组中甲状腺滤泡细胞腺瘤增多，雌性100mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他HMG-CoA还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度（AUC）相当于人类每日剂量80mg平均血浆药物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。（医学教育网搜集）