HIV病原学和发病机理

HIV病原学和发病机理：

HIV病原学和发病机理艾滋病病毒（HIV）是单链RNA病毒，属于逆转录病毒（retrovirus）科，慢病毒（lentivirus）亚科，HIV分为HIV-1型和HIV-2型，世界各地的AIDS主要由HIV-1型引起，HIV-2型在西非洲呈地方性流行。

HIV呈20面体立体对称球形颗粒，表面有刺突状结构的糖蛋白，直径约为100nm，分为包膜与核心两部分，包膜以脂质双层结构为框架，GP41蛋白横跨类脂双层，GP41外端连接GP120，包膜下有一层基质蛋白P17，附着脂质双层膜的内层，起稳定作用。病毒的核心呈锥形，核衣壳由核心蛋白P24组成，和其它逆转录病毒基因组一样为二倍体基因，核心内有两条相同的单链RNA链，由氢键将两个RNA分子连接成70sRNA，重要的蛋白质有逆转录酶（P66/51）和整合酶（P34）。

HIV基因组又称HIV RNA，由约9200个碱基组成，其RNA中含有gag、env 和pol三种结构蛋白的基因以及6种调控基因 〔tat， vif， vpr， vpu （在HIV-2型为vpx）， nef， rev〕|搜集整理。

gag基因编码先编码一个55KD的前体蛋白（P55）然后在蛋白酶作用下裂解形成衣壳蛋白（CA）P24和基质蛋白P17，P24形成病毒蛋白的锥体核。pol基因一部分与gag重叠，表达融合蛋白P160，然后水解成3个片段，从5‘到3’分别是P11，P66/51和P32，P11是蛋白水解酶，从前体裂解后获得活性，是蛋白酶抑制剂的抗病毒位点，P66/51是逆转录酶，具有逆转酶、核糖核酸酶H、DNA多聚酶活性，P32是整合酶。env基因编码包膜糖蛋白，先编码一个88KD的蛋白，经糖基化后分子量增至160KD，即包膜糖蛋白的前体gp160，该前体蛋白在蛋白酶作用下，裂解成gp120和gp41.P24、GP120、GP41及P55是HIV免疫学诊断的主要检测抗原。

调控基因编码辅助蛋白，调节病毒蛋白合成和复制。tat等6个基因被称为调控基因，分别表达6种蛋白质，对病毒复制起调控作用，只有nef起负调节作用，其它均有促进病毒复制的作用，tat（transactivator）反式激活因子， rev（regulator of virion proteins）毒粒蛋白表达调节因子， nef（negative regulatory factor）负调控因子，vpr，病毒r蛋白， vpu，病毒u蛋白， vif（virion infectivity factor）病毒感染因子。

HIV-1的生活周期，如图3所示，HIV的生活周期包括粘附、脱衣壳、逆转录、环化、整合、转录、翻译、核心颗粒装配及最后装配和出芽等步骤。HIV-1复制过程包括粘附与穿入、逆转录、整合、转录、翻译、装配与芽生。

粘附与穿入：HIV侵入步骤，HIV的env蛋白GP120和细胞表面CD4受体结合，结果导致V3-loo和V1/V2 区构象改变，暴露原GP120隐藏的区域，称为桥层（bridging sheet），该区与辅助受体相互作用，通常为CCR5或CXCR4，辅助受体结合最终触发膜构象改变，并导致膜融合，脱去包膜和核衣壳，病毒核酸侵入细胞内。

病毒复制：病毒RNA在逆转录酶催化下，形成线状的双链DNA，环化成闭合的双链DNA，后者被转运到细胞核，整合到细胞染色体中，形成前病毒，转录的病毒mRNA翻译病毒蛋白和转录病毒RNA，翻译的病毒蛋白经蛋白酶切割，包膜蛋白在内质网糖基化，形成GP120、GP41、P24等蛋白，病毒基因组、逆转录酶结构及调节蛋白以及包膜蛋白包装形成完整的病毒颗粒。

因为HIV-1前病毒共价地整合于宿主细胞染色体中，故在宿主基因中稳定存在，并可复制传入子代细胞DNA中。整合的前病毒可以长期结合于宿主细胞基因中，并可以长期潜伏下来，或者病毒复制，产生大量的子代病毒。

通过性途径传播，HIV 最先感染人的树突状细胞（DC），HIV和树突状细胞的DC-SIGN结合， DC-SIGN是四聚体膜蛋白，末端有植物血凝素连接区，HIV通过细胞膜DC-SIGN糖链相互作用和DC-SIGN结合，带有HIV的树突状细胞，在淋巴结内感染表达CD4和辅助受体的单核巨噬细胞，称为顺式感染 （infection in cis），也可以通过DC将HIV提呈给邻近表达CD4和辅助受体的CD4+T细胞，则称为反式感染 （infection in trans）。

细胞嗜性和辅助受体： HIV特点是选择性与CD4分子结合，有高度的亲嗜性。除CD4+的T淋巴细胞外，已知一些其它细胞亦能表达CD4，并能复制HIV-1.这些细胞包括血液中的单核细胞，组织的巨噬细胞，皮肤的郎罕氏细胞，中枢神经系统的小神经胶质细胞和多核巨细胞。病毒穿入细胞，不仅需要CD4受体，还需要第二受体的帮助，通常是趋化因子受体，如CCR5、CXCR4这种受体称辅助受体，在巨噬细胞表面的辅助受体为CCR5，在CD4+T细胞表面的辅助受体为CXCR4，CCR5△32纯合子突变，导致CCR5△32缺失，缺失宿主可不感染HIV，CCR5△32杂合子缺失，可使病程进展缓慢。根据辅助受体的不同（CCR5、CXCR4），病毒分为R5和X4毒株，病毒新感染人体以R5株为主，复制速度慢，病毒量少，称低/慢型，感染一段时间后，病毒转化为X4株为主，复制速度快，病毒量多，称快/高型，快/高型病毒为合胞体诱导株（SI，病毒培养产生细胞融合），低/慢性病毒为非合胞体诱导株（NSI）。